技术与趋势

小分子和大分子

小分子与大分子:基于化学与生物学的药物研发

选择最佳技术平台是确定新治疗正确方法的一个方面。分子作为活性物质可分为两类——小分子与大分子。这两类分子不仅大小不同,其制造方法、行为方式、在体内的作用模式及其对某些药物形式的适应性均存在一定差异。

化学合成小分子药物(或简称 SMOL)是一类经典活性物质。目前市场上超过90%的药物仍由该类物质组成。 相比之下, 大分子药物( 亦称为生物制品) 是一类治疗性蛋白质,其重要性正日益凸显。

小分子:经典药物的基础

经典药物的研发主要关注化学合成的活性物质小分子。例如阿司匹林的活性物质乙酰水杨酸( ASA),分子量约为180 g/mol 或 180 Da。 这些小分子成分可制成易于被机体吸收的片剂或胶囊。对于胃肠道溶解片剂, 溶解的活性物质会被机体吸收经肠壁进入血液。因体积较小,小分子几乎可到达体内的任一目标。此外, 凭借其小巧的结构与化学组成, 小分子一般可轻易穿透细胞膜。

小分子药物通过经典法合成: 通过不同有机和/或无机化合物之间的不同化学反应合成。实验室还可使用相似圆底烧瓶与旋转式蒸发器制取少量研究用活性物质。 新型自动化合成法在过去的10 年出现在研究实验室, 运用此法,化学家能够平行制取整个系列的反应混合物(请参见组合化学)。

拜耳的研究人员通过高通量筛选寻找适用于新药研发的小分子 ( 或先导化合物)。研究人员通过这种自动机器人检测法检索内部资料库。资料库包含 200多万种小分子的相关信息。

生物制品: 由蛋白质制成的开创性药物

生物制品(或生物制剂)是一类具有治疗作用的蛋白质制品。该类大蛋白质分子由超过 1,300 种氨基酸组成,分子量高达 150,000 g/mol (或 150 kDa), 基本上均为内源性人体蛋白质的复制或优化物。

生物制品与参与疾病过程的特异性细胞受体相结合。单克隆抗体可识别细胞表面的高度特异性结构。 在癌症治疗中,它们有选择性地结合,例如与癌细胞受体, 识别并攻击特定的异常细胞。治疗过程中,药物通常不攻击正常细胞,因此与标准化疗相比, 生物制品的副作用通常较轻。

拜耳的生物制品研究人员将抗体用作有毒物质的载体分子,将细胞毒素转运至某一特定的作用点——癌细胞内, 直到到达目标作用点才开始释放细胞毒素。这种抗体与细胞毒素的结合药物也被称为抗体-药物偶联物。

生物制剂可通过注射或滴注方式给药,这是因为生物制剂与其他蛋白质一样,口服后会被胃肠道消化,进而导致药物无效(请参见配方技术)。

生物制剂由经过基因修饰的细菌、酵母菌或哺乳动物细胞株等微生物细胞通过生物技术工艺制取。复杂蛋白质合成需经1,000 多个步骤方可完成。

治疗用生物制品生产前还需进行蛋白质工程优化过程。优化过程中,通常将天然蛋白质分子用于某一特定用途。在蛋白质获得特定药效前,拜耳的科学家们必须对其“蓝图”进行改造。 天然蛋白质分子需先经过氨基酸系统性交换,直至其生物候选功能优于天然形式: 例如与目标分子的结合更紧密或特异性更强。 研究人员每天需对约 80,000 种不同蛋白质变体进行优化,同样借助全自动机器人高通量筛选与特殊检测系统实现该过程。

近年来, 生物制品研究在拜耳的重要性日益凸显,且未来几年将会继续扩大。拜耳的中期目标是将治疗性蛋白质药物占研发线的比例增加至所有项目的1/3。